Novos tratamentos no câncer de próstata avançado

Apesar de frequentemente diagnosticado precocemente, o câncer de próstata ainda é uma importante causa de disseminação metastática. O principal sítio de metástase é o osso, mas em casos mais agressivos pode haver lesões em pulmão e fígado.

Hoje, diversos tratamentos já existentes vêm sendo estudados mais precocemente, e novas terapias estão sendo aprovadas no cenário mais avançado. Aqui revisaremos as principais mudanças que podem impactar o paciente recém-diagnosticado e o com doença refratária aos tratamentos convencionais.

Bloqueadores de receptor de androgênio e inibidores de biossíntese androgênica

Esses medicamentos agem para ajudar no bloqueio hormonal, que é a via mais importante do câncer de próstata. A abiraterona inibe a produção de andrógenos pela glândula adrenal (um mecanismo de resistência ao bloqueio exclusivo da testosterona produzida pelos testículos), enquanto que remédios como enzalutamida e apalutamida bloqueiam diretamente o receptor de andrógeno.

Antigamente eram utilizados apenas para o tratamento da doença que se torna resistente à castração hormonal (supressão da testosterona realizada ou com injeções ou com remoção cirúrgica dos testículos), hoje podem ser utilizados no cenário de doença sensível à castração, em combinação com o método. Estudos randomizados hoje demonstram ganho de sobrevida global com a adição de abiraterona, enzalutamida ou apalutamida à supressão de testosterona no paciente recém-diagnosticado com doença metastática. A outra opção nesse cenário, de menor custo mas de maior toxididade, é o tratamento com quimioterapia, a base de docetaxel.

Inibidores de PARP

Cerca de 20-25% dos pacientes apresentam câncer de próstata com células tumorais deficientes em um dos mecanismos de reparo de DNA, chamado de recombinação homóloga. Os principais genes com mutação envolvidos são o BRCA1, BRCA2 e ATM. Essas células estão sucetíveis a um dano irreparável se um outro mecanismo de reparo de DNA for inibido por um medicamento, chamado inibidor de PARP. Chamamos esse mecanismo de letalidade sintética. O olaparibe, um dos primeiros remédios da classe, se mostrou superior ao tratamento convencional da doença refratária à hormônioterapia nessa população, com maior chance de resposta e tempo até progressão de doença. O olaparibe foi posteriormente aprovado pela ANVISA para essa indicação, com base no estudo de fase 3 PROfound, e hoje também é aprovado em combinação com a abiraterona como tratamento de primeira linha para pacientes com mutação em BRCA e câncer de próstata metastático resistente à castração, segundo o estudo PROpel.

Imunoterapia

Cerca de 5% dos tumores de próstata (percentagem mais elevada em tumores mais agressivos) apresentam deficiência em outro mecanismo de reparo, chamado de mismatch repair. Nesses casos, a imunoterapia com inibidores do PD-1 tem uma eficácia significativa. Por enquanto, é o único cenário onde uma imunoterapia apresenta resultados importantes em câncer de próstata. Pembrolizumab, um anti-PD-1, pode ser utilizado nesse cenário, baseado em estudos com pacientes portadores de diversos tipos de tumor, mas com a mesma alteração no mismatch repair. Outra imunoterapia, indisponível no Brasil, chama-se sipuleucel-T. Porém, seus resultados não são tão entusiasmastes.

Lutécio-PSMA

Apesar da ampla gama de medicamentos hoje disponíveis para tratar os mais diversos cenários do câncer de próstata metastático (quimio e hormonioterapias), os tumores de muitos pacientes invariavelmente adquirirão resistência aos tratamentos. O lutécio-177 é uma molécula que emite radiação beta, desenvolvida com alta afinidade ao PSMA (antígeno de membrana específico da célula próstática), entregando a radiação somente nas células que expressam esse antígeno. Seu uso foi validado pelo estudo de fase 3 VISION e hoje é uma terapia aprovada pela FDA (2022) e pela ANVISA no Brasil para o câncer de próstata metastático resistente à castração, reduzindo o risco de morte em 38% e o risco de progressão radiográfica ou morte em 60% em comparação ao tratamento padrão. Em 2025, a FDA ampliou a aprovação para uso antes da quimioterapia e, em 2026, para a fase hormônio-sensível da doença, em combinação com a hormonioterapia. No Brasil, o tratamento ainda não está disponível pelo SUS, e a cobertura pelos planos de saúde segue sendo frequentemente contestada.

Conclusões

Conforme os mecanismos de tumorigênese e de resistência aos tratamentos vão sendo elucidados ao nível molecular, os tratamentos vão rapidamente sendo desenvolvidos e incorporados na prática clínica.

Fontes:

- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=28578607

- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=31157964

- https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(18)30198-0/fulltext

- https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1506859

- https://oncologypro.esmo.org/Meeting-Resources/ESMO-2019-Congress/PROfound-Phase-3-study-of-olaparib-versus-enzalutamide-or-abiraterone-for-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer-mCRPC-with-homologous-recombination-repair-HRR-gene-alterations

- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=28596308