Novos tratamentos no câncer de próstata avançado

Apesar de frequentemente diagnosticado precocemente, o câncer de próstata ainda é uma importante causa de disseminação metastática. O principal sítio de metástase é o osso, mas em casos mais agressivos pode haver lesões em pulmão e fígado.

Hoje, diversos tratamentos já existentes vêm sendo estudados mais precocemente, e novas terapias estão sendo aprovadas no cenário mais avançado. Aqui revisaremos as principais mudanças que podem impactar o paciente recém-diagnosticado e o com doença refratária aos tratamentos convencionais.

Bloqueadores de receptor de androgênio e inibidores de biossíntese androgênica

Esses medicamentos agem para ajudar no bloqueio hormonal, que é a via mais importante do câncer de próstata. A abiraterona inibe a produção de andrógenos pela glândula adrenal (um mecanismo de resistência ao bloqueio exclusivo da testosterona produzida pelos testículos), enquanto que remédios como enzalutamida e apalutamida bloqueiam diretamente o receptor de andrógeno.

Antigamente eram utilizados apenas para o tratamento da doença que se torna resistente à castração hormonal (supressão da testosterona realizada ou com injeções ou com remoção cirúrgica dos testículos), hoje podem ser utilizados no cenário de doença sensível à castração, em combinação com o método. Estudos randomizados hoje demonstram ganho de sobrevida global com a adição de abiraterona, enzalutamida ou apalutamida à supressão de testosterona no paciente recém-diagnosticado com doença metastática. A outra opção nesse cenário, de menor custo mas de maior toxididade, é o tratamento com quimioterapia, a base de docetaxel.

Inibidores de PARP

Cerca de 20-25% dos pacientes apresentam câncer de próstata com células tumorais deficientes em um dos mecanismos de reparo de DNA, chamado de recombinação homóloga. Os principais genes com mutação envolvidos são o BRCA1, BRCA2 e ATM. Essas células estão sucetíveis a um dano irreparável se um outro mecanismo de reparo de DNA for inibido por um medicamento, chamado inibidor de PARP. Chamamos esse mecanismo de letalidade sintética. O olaparibe, um dos primeiros remédios da classe, se mostrou superior ao tratamento convencional da doença refratária à hormônioterapia nessa população, com maior chance de resposta e tempo até progressão de doença. O medicamento ainda não é aprovado pela ANVISA para essa indicação, uma vez que o estudo foi recentemente apresentado em congresso europeu.

Imunoterapia

Cerca de 5% dos tumores de próstata (percentagem mais elevada em tumores mais agressivos) apresentam deficiência em outro mecanismo de reparo, chamado de mismatch repair. Nesses casos, a imunoterapia com inibidores do PD-1 tem uma eficácia significativa. Por enquanto, é o único cenário onde uma imunoterapia apresenta resultados importantes em câncer de próstata. Pembrolizumab, um anti-PD-1, pode ser utilizado nesse cenário, baseado em estudos com pacientes portadores de diversos tipos de tumor, mas com a mesma alteração no mismatch repair. Outra imunoterapia, indisponível no Brasil, chama-se sipuleucel-T. Porém, seus resultados não são tão entusiasmastes.

Lutécio-PSMA

Apesar da ampla gama de medicamentos hoje disponíveis para tratar os mais diversos cenários do câncer de próstata metastático (quimio e hormonioterapias), os tumores de muitos pacientes invariavelmente adquirirão resistência aos tratamentos. O lutécio-177 é uma molécula que emite radiação beta, desenvolvida com alta afinidade ao PSMA (antígeno de membrana específico da célula próstática), entregando a radiação somente nas células que expressam esse antígeno. Seu uso foi estudado em pacientes alemães, onde mais de metade apresentou benefício clínico, mesmo após múltiplas linhas de tratamento. Infelizmente, pelo avançar da doença, o benefício foi de duração limitada para grande parcela dos doentes. Alguns pacientes, no entanto, viveram por mais de um ano sem evidência de progressão.

Conclusões

Conforme os mecanismos de tumorigênese e de resistência aos tratamentos vão sendo elucidados ao nível molecular, os tratamentos vão rapidamente sendo desenvolvidos e incorporados na prática clínica.

Fontes:

- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=28578607

- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=31157964

- https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(18)30198-0/fulltext

- https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1506859

- https://oncologypro.esmo.org/Meeting-Resources/ESMO-2019-Congress/PROfound-Phase-3-study-of-olaparib-versus-enzalutamide-or-abiraterone-for-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer-mCRPC-with-homologous-recombination-repair-HRR-gene-alterations

- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=28596308