Novos tratamentos no câncer de próstata avançado

Dr. Gustavo Schvartsman • 14 de novembro de 2019

Apesar de frequentemente diagnosticado precocemente, o câncer de próstata ainda é uma importante causa de disseminação metastática. O principal sítio de metástase é o osso, mas em casos mais agressivos pode haver lesões em pulmão e fígado.

 

Hoje, diversos tratamentos já existentes vêm sendo estudados mais precocemente, e novas terapias estão sendo aprovadas no cenário mais avançado. Aqui revisaremos as principais mudanças que podem impactar o paciente recém-diagnosticado e o com doença refratária aos tratamentos convencionais.

 

Bloqueadores de receptor de androgênio e inibidores de biossíntese androgênica

 

Esses medicamentos agem para ajudar no bloqueio hormonal, que é a via mais importante do câncer de próstata. A abiraterona inibe a produção de andrógenos pela glândula adrenal (um mecanismo de resistência ao bloqueio exclusivo da testosterona produzida pelos testículos), enquanto que remédios como enzalutamida e apalutamida bloqueiam diretamente o receptor de andrógeno.

 

Antigamente eram utilizados apenas para o tratamento da doença que se torna resistente à castração hormonal (supressão da testosterona realizada ou com injeções ou com remoção cirúrgica dos testículos), hoje podem ser utilizados no cenário de doença sensível à castração, em combinação com o método. Estudos randomizados hoje demonstram ganho de sobrevida global com a adição de abiraterona, enzalutamida ou apalutamida à supressão de testosterona no paciente recém-diagnosticado com doença metastática. A outra opção nesse cenário, de menor custo mas de maior toxididade, é o tratamento com quimioterapia, a base de docetaxel.

 

Inibidores de PARP

 

Cerca de 20-25% dos pacientes apresentam câncer de próstata com células tumorais deficientes em um dos mecanismos de reparo de DNA, chamado de recombinação homóloga. Os principais genes com mutação envolvidos são o BRCA1, BRCA2 e ATM. Essas células estão sucetíveis a um dano irreparável se um outro mecanismo de reparo de DNA for inibido por um medicamento, chamado inibidor de PARP. Chamamos esse mecanismo de letalidade sintética. O olaparibe, um dos primeiros remédios da classe, se mostrou superior ao tratamento convencional da doença refratária à hormônioterapia nessa população, com maior chance de resposta e tempo até progressão de doença. O medicamento ainda não é aprovado pela ANVISA para essa indicação, uma vez que o estudo foi recentemente apresentado em congresso europeu.

 

Imunoterapia

 

Cerca de 5% dos tumores de próstata (percentagem mais elevada em tumores mais agressivos) apresentam deficiência em outro mecanismo de reparo, chamado de mismatch repair. Nesses casos, a imunoterapia com inibidores do PD-1 tem uma eficácia significativa. Por enquanto, é o único cenário onde uma imunoterapia apresenta resultados importantes em câncer de próstata. Pembrolizumab, um anti-PD-1, pode ser utilizado nesse cenário, baseado em estudos com pacientes portadores de diversos tipos de tumor, mas com a mesma alteração no mismatch repair. Outra imunoterapia, indisponível no Brasil, chama-se sipuleucel-T. Porém, seus resultados não são tão entusiasmastes.

 

Lutécio-PSMA

 

Apesar da ampla gama de medicamentos hoje disponíveis para tratar os mais diversos cenários do câncer de próstata metastático (quimio e hormonioterapias), os tumores de muitos pacientes invariavelmente adquirirão resistência aos tratamentos. O lutécio-177 é uma molécula que emite radiação beta, desenvolvida com alta afinidade ao PSMA (antígeno de membrana específico da célula próstática), entregando a radiação somente nas células que expressam esse antígeno. Seu uso foi estudado em pacientes alemães, onde mais de metade apresentou benefício clínico, mesmo após múltiplas linhas de tratamento. Infelizmente, pelo avançar da doença, o benefício foi de duração limitada para grande parcela dos doentes. Alguns pacientes, no entanto, viveram por mais de um ano sem evidência de progressão.

 

Conclusões

 

Conforme os mecanismos de tumorigênese e de resistência aos tratamentos vão sendo elucidados ao nível molecular, os tratamentos vão rapidamente sendo desenvolvidos e incorporados na prática clínica.

 

Fontes:

- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=28578607

- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=31157964

- https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(18)30198-0/fulltext

- https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1506859

- https://oncologypro.esmo.org/Meeting-Resources/ESMO-2019-Congress/PROfound-Phase-3-study-of-olaparib-versus-enzalutamide-or-abiraterone-for-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer-mCRPC-with-homologous-recombination-repair-HRR-gene-alterations

- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=28596308


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Continue a leitura para entender como esse avanço pode impactar o tratamento. O que é o Osimertinibe e como ele funciona? O Osimertinibe é um inibidor de tirosina-quinase (TKI) de terceira geração usado no tratamento de tumores pulmonares que apresentam mutações específicas no gene EGFR. Ele foi desenvolvido para bloquear sinalizações que mantêm o crescimento celular descontrolado em muitos casos de carcinoma de pulmão de não pequenas células. Por atuar de forma precisa, tornou-se um dos pilares do tratamento moderno para pacientes com mutações sensíveis e resistentes no EGFR. Mecanismo de ação O medicamento atua de forma seletiva sobre mutações EGFR importantes, como: L858R Deleções no éxon 19 Mutação de resistência T790M Outro aspecto relevante é sua capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica , permitindo controle eficaz de lesões cerebrais. Por que isso importa Ao bloquear a via EGFR, o Osimertinibe interrompe sinais que estimulam a proliferação tumoral. Como resultado, reduz o crescimento do tumor e prolonga a sobrevida . Evidências mostram benefício consistente até mesmo em pessoas previamente tratadas com outros TKIs, reforçando seu papel como terapia de alto impacto. Quem pode se beneficiar do Osimertinibe no câncer de pulmão Pacientes com mutações EGFR sensibilizantes O grupo mais beneficiado inclui pessoas com: Deleções no éxon 19 L858R no éxon 21 Algumas outras alterações mais raras no EGFR Pacientes com mutação T790M A mutação T790M aparece como forma de resistência em aproximadamente 50 a 60 por cento dos pacientes tratados com TKIs de gerações anteriores. O Osimertinibe foi o primeiro TKI a demonstrar eficácia comprovada contra essa alteração, com impacto direto no controle da doença. Pacientes com metástases cerebrais Por atravessar o sistema nervoso central, o medicamento é especialmente útil para: Controlar metástases cerebrais já diagnosticadas Prevenir o surgimento de novas lesões Reduzir sintomas neurológicos Postergar radioterapia Dados publicados no New England Journal of Medicine evidenciam redução significativa no risco de progressão intracraniana. Pacientes recém diagnosticados com doença avançada No estudo FLAURA , considerado referência global, o osimertinibe mostrou aumento da sobrevida global para 18,9 meses, contra 10,2 meses com outros TKIs. Em cenários de maior risco biológico, estratégias de intensificação terapêutica têm sido avaliadas. Nesse contexto, o uso do osimertinibe associado à quimioterapia demonstrou prolongamento do tempo até progressão da doença e da sobrevida global, à custa de maior incidência de efeitos colaterais, sendo uma abordagem reservada para casos selecionados. Outra combinação recentemente aprovada é a de lazertinibe, molécula semelhante ao osimertinibe, com amivantamabe, que também foi superior ao osimertinibe isolado no estudo MARIPOSA, mas igualmente associada a toxicidades que exigem manejo cuidadoso. A decisão terapêutica passa por avaliação detalhada do caso, considerando aspectos radiológicos, moleculares, clínicos e as preferências do paciente. No segundo semestre de 2025, o New England Journal of Medicine publicou a análise final de sobrevida global do estudo FLAURA2 , que avaliou o uso do osimertinibe em combinação com quimioterapia à base de platina e pemetrexed como tratamento inicial. Os resultados demonstraram ganho adicional de sobrevida global em comparação ao osimertinibe isolado, com mediana de 47,5 meses versus 37,6 meses, respectivamente, confirmando que a intensificação terapêutica pode trazer benefício clínico relevante em pacientes selecionados, embora associada a maior incidência de efeitos adversos, exigindo criteriosa avaliação individual. Pacientes operados com alto risco de recidiva Desde 2020, o Osimertinibe é aprovado como terapia adjuvante em alguns estágios de tumores operados com mutações EGFR, que carregam alto risco de recidiva a despeito da cirurgia completa. O estudo ADAURA demonstrou uma redução de aproximadamente 80 por cento no risco de recidiva ou morte. Efeitos colaterais O Osimertinibe costuma ser bem tolerado, mantendo bom perfil de segurança. Entre os efeitos mais frequentes estão diarreia, erupções cutâneas, fadiga, alterações nas unhas, e tosse leve. Efeitos raros incluem pneumonite e prolongamento do intervalo QT. O monitoramento com o oncologista reduz riscos e permite ajustes adequados do tratamento quando necessário. Como é feito o diagnóstico das mutações EGFR Para indicar o Osimertinibe corretamente, é essencial identificar as mutações por meio de: Sequenciamento de nova geração (NGS) PCR em tempo real Biópsia líquida (quando o tumor libera DNA no sangue) Esses métodos estão amplamente disponíveis e ajudam a escolher a melhor abordagem terapêutica. Atenção! O NGS é sempre preferível para buscar co-mutações associadas ao EGFR que podem afetar prognóstico e auxiliar na decisão de tratamento, uma vez que hoje há mais de uma opção. Esse método sequencia centenas de genes ao mesmo tempo. Por que isso é decisivo Sem o teste molecular, não é possível confirmar se o tumor depende da via EGFR. Sem essa informação, o tratamento pode não trazer o benefício esperado. Osimertinibe como parte de um tratamento personalizado O plano terapêutico é individualizado e leva em conta o tipo e localização do tumor, o estágio da doença, a existência de metástases e as condições clínicas do paciente. Muitas vezes, o Osimertinibe integra um programa terapêutico que pode incluir: Imunoterapia Quimioterapia Radioterapia Cuidados de suporte Essa integração promove melhor controle, diminui sintomas e contribui para avanços importantes na qualidade de vida. Perguntas frequentes
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